半乳糖凝集素-1病理生理作用的研究进展

在盘基网柄菌的细胞黏液霉菌中检测到网柄菌凝集素-1和在电鳗的发电组织中检测到电凝集素以来, β-半乳糖苷结合凝集素或半乳糖凝集素家族备受关注。直到20世纪90年代末, 大量的实验证据证明了半乳糖凝集素在调控生理和病理进程中所起的作用, 尤其是关系到调控免疫细胞的内稳态和炎症反应[1]。半乳糖凝集素家族成员有着典型氨基酸序列和对β-半乳糖苷有吸引力的保守糖基类识别域 (Carbohydrate-Recognition Domains, CRD) 。迄今为止, 已鉴定出15种哺乳动物的凝集素, 可分为原型凝集素 (有1个CRD) 、串联重复型凝集素 (有2个串联CRD) 、嵌合型凝集素 (包含一段短的氨基酸串联重复序列, 该序列延伸并结合到CRD上, 例如凝集素-3) 。某些原型半乳糖凝集素以二聚体形式存在;串联重复型半乳糖凝集素有2个糖基类结合位点;当凝集素-3结合多价糖类的时候可形成低聚物[2]。

半乳糖凝集素-1是最早发现的半乳糖凝集素家族成员。其结构简单, 常以二聚的形式存在并发挥作用, 是典型的原型凝集素。半乳糖凝集素-1在组织分布广泛并发挥着不可替代的作用, 在此, 对其免疫调节作用和致耐受性简单概述。

1 半乳糖凝集素-1的免疫调节作用

在过去10 a间, 许多实验室都在研究半乳糖凝集素-1的免疫调节作用。越来越多的研究表明, 在胸腺发育期间和外周受到刺激后, 半乳糖凝集素-1能抑制细胞生长, 促进人类和鼠科动物T细胞凋亡。另外, Dias-Baruffi等报道了半乳糖凝集素-1能诱导磷脂酰丝氨酸暴露, 所以它能在没有诱导细胞凋亡的情况下, 帮助白血球翻转。不同的细胞表面糖类复合物也可能是半乳糖凝集素-1初级受体, 如CD45、CD43、CD2、CD3和CD7。半乳糖凝集素-1与T细胞结合, 能使有标记的糖蛋白再分布到被隔离的膜微区。Nguyen等已证实了CD45依赖其自身糖基化状态, 对半乳糖凝集素-1介导的T细胞死亡起着正调控或负调控作用。CD45+T细胞缺少核心2β-1, 6 N- 乙酰氨基葡萄糖基转移酶 (C2Gn T) ——一种对在T细胞表面糖蛋白中的O-多糖上生成的树突状结构有反应的酶, 但它可抵抗半乳糖凝集素-1介导的细胞死亡[1]。此外, 也有实验表明半乳糖凝集素-1介导T细胞死亡过程中, ST6Gal I型唾液酸转移酶通过选择性地修饰其CD45上的N-多糖, 对T细胞死亡起负调控作用。另外, 半乳糖凝集素-1可上调激活的T淋巴细胞上IFN-γ受体的α链和β链的表达量, 双链的表达量越高, 细胞越容易受IFN-γ介导的细胞凋亡作用的影响。

此外, 半乳糖凝集素-1也被证实可以调节T细胞的激活和影响细胞因子的产量。Vespa等证明了半乳糖凝集素-1在鼠科动物T细胞杂交瘤克隆上, 可作为T细胞受体 (TCR) 的信号调节器, 调控TCR诱导的IL-2产量。Marta等使用人类同种异体T细胞模型, 证明了可选择性的机制能实现T细胞的低反应性, 正如所证实的在有活性的非凋亡T细胞群中通过Th1细胞因子产量来选择性抑制一样。然而, 在没有诱导T细胞凋亡的情况下, 低浓度的半乳糖凝集素-1通过已激活的T细胞抑制T细胞对细胞外基质糖蛋白的粘附, 消除如肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和IFN-γ等促炎因子产物。此外, Van Der Leij等近期报道了未激活和激活的CD4+和CD8+T细胞暴露在重组半乳糖凝集素-1中, IL-10 m RNA和蛋白水平明显增加。

在克氏锥虫感染模型中发现, 在被感染的老鼠中隔离的腹膜巨噬细胞中, 半乳糖凝集素-1对寄生虫繁殖具有双相调控。低剂量的半乳糖凝集素-1能促进了寄生虫的增殖, 而高剂量的半乳糖凝集素-1反而降低了细胞内无鞭毛体的数量。

同其他细胞因子和生长因子类似, 半乳糖凝集素-1会依赖内在因素, 如分离蛋白的物理化学特性、培养时的稳定性、浓度和氧化还原状态, 还有一些外在因素, 如靶细胞类型、大环境和微环境等, 因此显示出“双刃剑”的效果。

2 半乳糖凝集素-1生成的肿瘤免疫特权

近年来, 对“免疫特权部位”——未发生免疫反应的部位和器官的研究尚不明确。利用这些组织活跃的免疫抑制机制, 来限制炎症反应的扩散, 如眼、胎盘和生殖器官 (卵巢和睾丸) 。越来越多的研究表明, 肿瘤已具备了免疫反应的逃逸功能, 相当于免疫特权部位。癌细胞中半乳糖凝集素-1的表达与肿瘤的发生有关。在肿瘤部位通过肿瘤细胞分泌半乳糖凝集素-1, 从而创造出抑制免疫力的微环境。通过体内外实验验证了半乳糖凝集素-1在肿瘤介导的免疫抑制和肿瘤免疫逃逸中的作用。肿瘤组织中免疫抑制力的阻滞和半乳糖凝集素-1的促细胞凋亡活性, 提高了T细胞介导的肿瘤排斥, 增加了IFN-γ产生的Th1细胞的存活率。Le等发现半乳糖凝集素-1能作为肿瘤组织缺氧和肿瘤免疫权限的分子连接。他们在人体肿瘤部位发现在半乳糖凝集素-1的表达和T细胞的存在度有很强的负相关性, 与头颈部鳞状细胞癌病人的情况一致[2]。半乳糖凝集素-1通过对效应T细胞存活率的负调控形成肿瘤的免疫特权。鉴于半乳糖凝集素-1具有较强的免疫抑制效果。因此, 它可能成为癌症的治疗的研究目标。

3 总结

在半乳糖凝集素家族中, 半乳糖凝集素-1具有重要作用。通过对多种疾病模型的研究, 已发现半乳糖凝集素-1潜在的重大临床价值。除半乳糖凝集素-1外, 半乳糖凝集素-2、-3、-4、-8均有不同程度的免疫调节作用, 但其具体作用机制仍需进一步探讨。

摘要：半乳糖凝集素为S-型凝集素, 可特异性识别β-半乳糖苷键。在半乳糖凝集素家族成员中, 半乳糖凝集素-1的发现最早。该文综述了半乳糖凝集素-1在机体免疫调节方面的作用及生成的肿瘤免疫特权。在免疫调节方面, 通过介导T细胞的激活和死亡影响机体的免疫调节;半乳糖凝集素产生的肿瘤免疫特权, 对治疗癌症有重要的指导意义。

关键词：半乳糖凝集素-1,免疫调节,免疫特权,T细胞

参考文献

[1] Nguyen JT, Evans DP, Galvan M et al.CD45 Modulates Immunol, 2001 (167) :5697–5707.

[2] Le QT, Shi G, Cao H et al.Galectin-1:A Link Between Tumor Hypoxia and Tumor Immune Privilege[J].J Clin Oncol, 2005 (23) :8932–8941.