厄洛替尼的合成技术综述
0引言
厄洛替尼 (Erlotinib) , 商品名为特罗凯 (Tarceva) , 化学名为N- (3-乙炔基苯基) -6, 7-双 (2-甲氧基乙氧基) 喹唑啉-4-胺, 临床上使用其盐酸盐;厄洛替尼由瑞士罗氏制药公司研制开发, 是一种选择性作用于表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶的选择性抑制剂, 该药于2004年11月获美国FDA批准上市;厄洛替尼2006年4月获我国批准上市, 用于至少一种化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗[1]。
1厄洛替尼的合成研究进展
1.1以3, 4-二羟基苯甲酸乙酯为原料
厄洛替尼的合成路线主要是美国Pfizer Inc.N.Y.的Schnur, Rodney.C.等[2]报道的, 该路线以3, 4-二羟基苯甲酸乙酯为原料, 先和溴乙基甲醚反应, 然后在浓硫酸和硝酸钾的溶液中硝化, 进而在钯碳催化氢气还原得到氨基中间体, 氨基中间体再与甲酰胺环合得到喹唑啉酮, 使用三氯氧磷氯化, 最后与间氨基苯乙炔反应得到盐酸厄洛替尼。
贺新昌等[3]对该路线进行了工艺改进, 对缚酸剂、硝化温度、环合剂以及其他催化剂进行了替换, 从而使总产率提高至56.8%。房金海[1]也对该路线进行了工艺条件改进和优化, 采用了图1所示的反应路线, 最终使总产率提高至67%。
1.2以6, 7-二甲氧基-3, 4-二氢喹唑啉-4-酮为原料
Jyothi Prasad等[4]提出了新的合成路线, 该路线以6, 7-二甲氧基-3, 4-二氢喹唑啉-4-酮为原料, 先在氢溴酸或吡啶盐酸盐的存在下脱去6, 7-位上的甲基, 将得到的羟基化合物在乙酰化试剂作用下酯化保护羟基, 再使用氯化试剂 (如二氯亚砜或三氯氧磷) 氯代喹唑啉酮, 再和间氨基苯乙炔反应, 然后在脱去保护基, 最后和卤代乙基甲基醚反应得到厄洛替尼盐酸盐。
1.3以3, 4-二羟基苯甲醛为原料
沈鑫等[5]提供了一种反应条件温和的厄洛替尼制备路线 (如图2所示) , 该路线以3, 4-二羟基苯甲醛为原料, 先与盐酸羟胺反应然后脱水形成氰基化合物1, 化合物1与氯乙基甲醚在无机或有机碱作用下反应得到化合物2, 再在混酸 (如醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、硫酸与发烟硝酸) 中硝化得到化合物3, 将化合物3使用过氧化氢或过硼酸钠等氧化得到苯甲酰胺, 然后使用钯碳催化还原硝基, 氨基化合物在甲酸或甲酰胺中闭环, 使用氯代试剂氯代喹唑啉, 最后与间氨基苯乙炔反应得到厄洛替尼。
1.4以2-氨基-4, 5-二 (2-甲氧基乙氧基) 苯甲腈为原料
B.穆鲁格桑等[6]提供了一种以2-氨基-4, 5-二 (2-甲氧基乙氧基) 苯甲腈一步反应得到厄洛替尼的方法, 该方法使用3-乙炔苯胺 (即间氨基苯乙炔) 与2-氨基-4, 5-二 (2-甲氧基乙氧基) 苯甲腈为原料, 在原甲酸三乙酯和酸催化剂 (乙酸、三氟乙酸或甲酸) 的存在下, 加热反应得到厄洛替尼的盐。该方法避免了使用腐蚀性化学试剂 (如三氯氧磷或二氯亚砜) , 且反应条件温和, 试剂易得, 产品纯度较高, 反应工业适应性较强。
1.5以其他化合物为原料
赵桂森等[7]以3, 4-二羟基苯甲酸为原料, 经酯化、醚化、硝化、还原反应制备关键中间体2-氨基-4, 5-二 (2-甲氧基乙氧基) 苯甲酸乙酯盐酸盐, 该中间体直接缩合成环, 氯代后和3-乙炔基苯胺生成盐酸厄洛替尼粗品, 然后经过碱化、酸化得到高纯度的盐酸厄洛替尼;该反应路线在最后使用碱化后酸化的精制步骤, 使盐酸厄洛替尼的纯化精制率大大高于常用的重结晶技术。
2结语
喹唑啉类抗癌药物厄洛替尼的合成路线被研究得比较多, 也比较透彻, 这些合成路线都比较相似。本文较为全面地介绍了目前厄洛替尼的相关合成方法, 各种路线的优缺点不尽相同, 研究人员分别各自通过变换取代基的连接顺序、使用类似的却成本较低的原辅料以及寻求一步反应得到产物等方法, 得到了优化后的厄洛替尼合成路线。总体来说, 厄洛替尼制备方法的主要改进方向是:廉价易得的原料, 简单的闭环反应, 较短的合成路线, 高收率, 温和的反应条件, 环境污染小等。针对这些改进点所作出的改进将有利于厄洛替尼的工业化生产, 为企业创造更多的盈利, 并降低抗癌药物的价格。
摘要：厄洛替尼是一种疗效显著的抗肿瘤药物, 针对厄洛替尼的合成研究比较多, 也比较透彻, 本综述将对厄洛替尼进行简单介绍, 并重点对厄洛替尼的相关合成方法进行介绍总结, 以了解厄洛替尼的合成技术进展, 掌握其发展趋势。
关键词：厄洛替尼,合成,研究进展
参考文献
[1] 房金海.厄洛替尼合成新工艺及质量控制研究[D].大连理工大学, 2015.
[2] Rodney Caughren Schnur, Lee Danial Arnold.Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines[P].US5747498A, 1998-05-05.
[3] 贺新昌, 等.厄洛替尼的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志, 2014, 24 (5) :384-386.
[4] JYOTHI PRASAD R等.A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ERLOTINIB[P].WO2007060691A2, 2007-05-31.
[5] 沈鑫, 等.一种盐酸厄洛替尼的制备方法[P].CN101463013A, 2009-06-24.
[6] B穆鲁格桑, 等.厄洛替尼及其药学上可接受的盐的制备工艺[P].CN102438995A, 2012-0502.
[7] 赵桂森, 等.一种高收率盐酸厄洛替尼的环保制备方法[P].CN104725327A, 2015-06-24.