儿童用呋塞米口服溶液的制备
呋塞米,别名速尿,是一种强效利尿药[1,2]。目前国内上市的呋塞米口服剂型为呋噻米片,对于儿童和老人等吞咽困难人群,口服溶液剂服用顺应性较高。另外,对于儿童用药者,需根据体重折算给药剂量,液态剂型可准确计算服用量,从而确保药物疗效的同时,减少因剂量不准而可能导致的不良反应发生[3]。口服溶液剂中常应用乙醇作为助溶剂,并起到一定的抑菌作用。但是大量摄入乙醇会影响儿童和新生儿中枢神经系统的不良反应,因此,开发儿童制剂应将乙醇从处方中删除,替换成其他辅料或者通过加强对原辅包以及制备工艺的控制,来保证产品稳定性和有效性的同时,改善儿童用药的安全性,提高顺应性。
1.试剂与仪器
(1)试剂
呋塞米(东北制药集团股份有限公司),氢氧化钠(湖南尔康制药股份有限公司),麦芽糖醇液(法国罗盖特公司),山梨醇液(法国罗盖特公司),那他霉素(江西华豫源生物科技有限公司),磷酸氢二钠(成都华邑药用辅料制造有限责任公司),柠檬酸(湖南华日制药有限公司),乙醇(天源药业有限公司),对羟基苯甲酸甲酯(浙江圣效化学品有限公司),对羟基苯甲酸丙酯(浙江圣效化学品有限公司),草莓香精(天宁香料江苏有限公司),椰子香精 (天宁香料江苏有限公司),樱桃香精(天宁香料江苏有限公司),橙子香精(天宁香料江苏有限公司),呋塞米对照品(USP M0M043 纯度99.8%),呋塞米杂质B对照品(EP ROO760纯度99%)。
(2)仪器
过滤器(0.45m/0.22m,颇尔(中国)有限公司),pH计(FE28-standand,梅特勒多利多集团),集热式恒温加热磁力搅拌器(DF-101S,巩义市予华仪器有限责任公司),澄清度检测仪(YB-II,天津市光学仪器厂),高效液相色谱仪(E2695,沃特世科技(上海)有限公司),电热鼓风干燥箱(DHG-9140A,上海-恒科学仪器有限公司),电子天平(YP602N,上海舜宇恒平科学仪器有限公司),霉菌培养箱(MJ250-I,上海-恒科学仪器有限公司)。
2.处方与制备
(1)处方
呋塞米20mg,氢氧化钠3mg,橙子味香精1mg,麦芽糖醇液2.5g,磷酸氢二钠适量,柠檬酸适量,纯化水加至5ml。
(2)工艺描述
按比例称取处方量原辅料备用。容器中加入30%全量的纯化水,加入处方量的氢氧化钠,搅拌至完全溶解。加入橙子香精、呋塞米搅拌完全溶解后,加入麦芽糖醇液,搅拌至混合均匀。加入pH4.0的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液调节pH至8.0-9.0,加纯化水定容至全量,搅拌混合均匀。取样检验药液澄清度、颜色、pH、含量。药液经过一道0.45m的过滤器初滤后,再经过两道0.2m的除菌级过滤器过滤,灌装后封口。
3.结果与讨论
(1)抑菌剂筛选
口服溶液剂型在正常贮藏和使用过程中可能发生微生物污染和繁殖而使药物发生变质而对使用者造成危害,所以应根据制剂特性添加适宜的抑菌剂。呋塞米原料药在酸性条件下不溶,口服溶液pH为7-10,故常用抑菌剂不适用于本产品,从调节抑菌剂的种类、抑菌剂的用量、抑菌剂与甜味剂的比例等几方面进行了尝试,均未获得较好效果。
①调节甘油和山梨醇比例
以甘油替换原研处方中的乙醇,考察了不同甘油和甜味剂的配比对产品抑菌效力的影响。结果表明,通过改变甘油和甜味剂的比例及用量,能够抑制细菌、白色念珠菌等,对黑曲霉抑菌不合格,不能达到和乙醇一致的抑菌效果,不适合用于本产品。
②对羟基苯甲酸酯类抑菌剂考察
实验进行了抑菌效力考察,并监测抑菌剂的含量变化。结果表明将原研处方中的乙醇替换为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为抑菌剂,样品在40℃条件下放置28天后,有关物质显著增长,抑菌剂含量明显下降,分析原因可能为随着pH值升高因苯酚基阴离子形成而活性降低,不适用于pH>8以上的溶液,在pH>8时降解产生对羟基苯甲酸(有毒性)。
③食品防腐剂考察
纳他霉素是一种低剂量、安全性高的食品防腐剂,根据《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》(GB2760-2011),其可作为防腐剂批准用于干酪、糕点、肉类制品等食品中。设计不同浓度纳他霉素的处方,由于纳他霉素对细菌无抑菌作用,结果表明处方中添加不同比例的纳他霉素,产品抑菌效果并未改善,以纳他霉素为抑菌剂替换乙醇不可行。
(2)氢氧化钠用量考察
呋塞米在水中不溶,碱性条件下溶解度增大,在口服液制备中应先加入氢氧化钠再投入原料药溶解[4,5]。小试对处方中的氢氧化钠用量进行了摸索,试验结果如表1。
结果表明当浓配水量为30%时,氢氧化钠的最小用量为0.6mg/ml。
(3)口味调节
除了有效性、安全性,服药顺应性问题在儿童用药领域显得尤为重要。对不同口味香精的掩味效果进行了考察,自制样品分别加入橙子、樱桃、椰子及草莓口味的香精,考察口服液的掩味效果。加入樱桃香精,口服液味道酸涩,口味不佳。加入橙子香精,自制口服液味道香甜,口感舒适。加入椰子和草莓香精,口服液味道过甜,口感一般。因此,最后选择加入橙子香精来保证口服液良好的掩味效果,提高儿童患者的用药依从性。
(4)不同包材的考察
在前期的影响因素试验中发现,呋塞米口服溶液在高温和光照条件下不稳定,杂质数量和含量均有所增长,因此考察了采用棕色瓶包装和无色瓶包装对产品稳定性的影响,实验结果见表2。
呋塞米口服溶液在高温、光照下降解明显,采用棕色瓶包装能够明显提高产品在光照条件下的稳定性,因此,产品储存时应选择棕色瓶包装,避光保存。
摘要：开发一种儿童用呋塞米口服溶液,在保证产品稳定性和有效性的同时,改善儿童用药的安全性和顺应性,缓解国内儿童专用药极其短缺的困境。研究中将原研制剂处方中的乙醇等儿童不适用辅料剔除,通过单包装,过滤除菌和无菌罐装密封相结合的生产工艺,制备了符合质量标准的儿童用呋塞米口服溶液。该制剂制备工艺简单,质量易于控制。
关键词：儿童,呋塞米,口服溶液,制备
参考文献
[1] A.G.GHANEKAR,V.D.GUPTA,C.W.GIBBS.Stability of Fur-osemide in Aqueous Systems[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,1978,67(6):808-811.
[2] 王婧,王禹斌,周慧英,等.两种呋塞米口服制剂在兔血浆中浓度变化的比较[J].实验动物与比较医学,2010,30(3):209-211.
[3] 赵小萍,王国华,刘萍.呋塞米口服溶液及其制备方法[P].中国专利:CN101427999B,2008.
[4] 栾瑞玲,胡少飞,曲华玲.呋塞米口服溶液的制备及质量控制[J].中国药业,2006,15(8):35.
[5] 杨建春,于桂兰,张琦.呋塞米口服液的制备及质量控制[J].中国医院药学杂志,2002,22(10):632-633.