血小板活化与脑出血 血小板为0会不会脑出血

中西医结合心脑血管病杂志2008年1月第6卷第1

期・65・

血小板活化与脑出血

王冬梅,吴成翰

中图分类号:R743.2　R33　　　文献标识码:A　　　文章编号:1672-1349(2008)01-0065-02　　脑出血是一种死亡率、致残率较高的脑血管病变,其继发的神经功能损害相关的因素有很多,如脑水肿、炎症的参与、凝血酶、神经细胞的凋亡等。现对血小板活化与脑出血做一综述如下。1　血小板活化的各种指标

1.1　P-选择素(CD62p)和CD42b　P-选择素,又称CD62p,是细胞黏附分子中选择素家族中的一员。P-选择素是目前所知反映血小板活化与释放反应最特异的标志物[1],也是活化血小板特异性的糖蛋白分子标志物,是体内血小板活化的敏感指标。其主要集中在血小板α-颗粒和小静脉、微静脉内皮细胞。正常血小板表面无CD62p表达或呈持续性低表达,当组织受损伤时,经血凝素或组胺等刺激,血小板的α-颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体迅速与质膜融合而使P-选择素表达;CD42b是血小板的主要糖蛋白之一,静息时均匀分布在整个血小板膜表面,当血小板被激活时,CD42b迅速从膜表面转移到中央管中,导致膜表面含量减少,并且可促进血小板释放5-羟色胺和血小板源生长因子(PDGF)等,导致脑血管收缩。

脑缺血模型的动物实验证明,P-减少,梗死面积增大,善,说明P-程[2]。CD62p较正常对照组显著升高,表明活化血小板参与了缺血性脑损伤的病理过程[3]。

而在脑出血中,是否存在血小板活化,研究结果不一。刘庆新等[4]对高血压脑出血病人与健康人发病早期(72h内)及治疗1周后血小板CD62p和CD42b的表达比较发现,发病早期及治疗后的血小板CD62p的表达量明显增加,而CD42b的表达量明显减少。脑出血病人出现血小板活化现象,并且治疗1周后的血小板活化水平仍较高。而另有报道脑出血组病人与健康对照组CD62P无统计学意义[5]。

血小板活化后其黏附、聚集、释放反应均增高,是应用改善脑循环药物的重要分子学基础,也是判断是否需要该类药物的一项量化指标。研究结果表明:急性期脑出血病人应适当应用改善脑循环或活血化瘀中药;适当予抗血小板药物以降低其活化,从而阻断继发的缺血及炎症反应。

α1.2　凝血酶敏感蛋白(TSP)　TSP是血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲ的配体,由血管内皮细胞和血小板合成,血小板分泌期间,TSP

可由α颗粒释放,通过Ca2+与膜蛋白Ⅳ结合,表达于激活的血小板表面,是参与血小板黏附、凝集反应的细胞黏附分子。TSP为血小板活化标记蛋白,能够较准确反映血小板的活化功能状态。林杰等[6]发现,TSP在脑出血组的表达显著高于健康对照组,血肿液中其表达量显著高于静脉血,说明血小板活化存在于脑出血中。而魏学霞等[5]研究脑出血组病人与对照组TSP是不存在差异的。1.3　血小板活化因子(PAF)　PAF是突触前膜上磷脂由磷脂酶A2(PLA2)水解产生的。脑组织内增多的PAF作为脂质第二

信使,在细胞的活化、繁殖、炎症及变态反应等过程中发挥重要作用。在脑组织内PAF水平增高时,它不仅能激活血小板,而且会对神经系统产生毒性作用。向强等[7]研究证实,高血压脑出血发病4h血肿冲洗液中已检测出PAF,轻型组病人PAF于24h达高峰,之后逐渐降低,中、重度组病人PAF于24h～48h达高峰。PAF水平越高,脑出血后神经功能损害越重,预后越差。2　血小板活化与脑出血后脑水肿2.1　活化的血小板参与了脑出血后脑水肿的形成　脑出血后,血肿周围会出现不等的水肿带。血小板活化与水肿的关系是否存在相关性,研究证实[8-11],脑出血血小板CD62p和CD42b的表达量与脑水肿体积有明显相关性,即水肿带越明显,CD62p表达越高,而CD42b表达越低。这说明血小板的活化与脑水肿的形成有关,。[6]CD62p、TSP的表达与血,CD62p、TSP。血小板活化引起:活化的血小板释放5-羟色胺和血小板衍生的生长因子,能增加血管的渗透性,引起血管收缩,并加重脑组织的缺氧及水肿。CD62p的表达能调节血小板颗粒细胞与内皮细胞的粘连性,导致白细胞从血管壁渗出到脑组织,加重脑组织水肿及缺血。2.2　脱水药在脑出血血小板活化后的应用　脑出血后,由于出血周围脑水肿,常规会应用脱水药,常用的是甘露醇,其脱水机制为:在血管壁完整的情况下,甘露醇通过提高血浆渗透压,能把细胞间液中的水分迅速移入血管内,使组织脱水,由肾脏排出,从而达到减轻脑水肿、降低颅内压的目的。但很多学者都注意到随着甘露醇的使用次数的增加,脱水效果反而减弱,甚至可加重脑水肿[12]。其原因在于:甘露醇可破坏血脑屏障,刺激血小板活化;甘露醇过度脱水可导致血浆渗透压升高,脑灌注压下降,而脑灌注压下降可刺激血小板活化。但不同剂量的甘露醇对血小板活化程度的影响有待于进一步研究证实。3　脑出血后血肿周围炎症反应与血小板活化

脑出血后,在脑组织内或血管内都存在炎性介质,一些炎性介质可激活血小板,而血小板活化又有助于白细胞在炎性部位的聚集,两者共同参与了炎性反应。如P-选择素可介导缺血区血循环中的白细胞同激活的血小板和血管内皮细胞发生反应,并进一步介导中性白细胞在微血管内皮细胞上的滚动,在其他细胞黏附分子的协助下,使白细胞穿出血管壁进入脑实质,导致缺血区脑组织的损伤[13]。Xue等[14]用含不同成分的自体血注入大鼠大脑皮质,发现含白细胞的血液引起的脑皮质损伤范围大,炎细胞渗出严重,表明炎性反应在脑出血后血肿周围脑组织的继发性损伤中起着重要作用。张国华等[15]研究指出急性脑出血后血肿内白细胞浸润与血肿液中及静脉血中血小板CD62p、TSP的表达呈显著正相关,由此可推断活化的血小板可

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能参与了血肿内的炎性反应,且存在动态变化的过程。刘庆新

等[16]临床研究证实:脑出血后4h血肿周围已出现白细胞浸润,48h～72h达到高峰,这一动态变化与动物试验较一致[17],即白细胞浸润与血小板CD62p表达呈正相关,与CD42b呈负相关。

活化的血小板参与炎性反应的病理机制可能为:①血小板活化时,CD62p、TSP可以介导血小板与粒细胞及内皮细胞的黏附,并进一步介导白细胞向炎性部位移行;②血小板活化时,CD42b表达减少,促进血小板聚集和释放反应,且血小板分泌的5-羟色胺及血小板源生长因子等可增加血管通透性,促进白细胞渗出;③血小板在其活化的同时尚可表达炎性介质。4　血小板活化因子乙酰水解酶基因突变(Va1279-Phe)与急性脑出血

在血浆中,PAF被PAF乙酰水解酶灭活,PAF乙酰水解酶通过水解作用除去PAF分子sn-2位上的乙酰基团而使PAF灭活。已证实人类第9外显子存在点突变,即G->T的碱基替换,导致在成熟PAF乙酰水解酶的第279残基Val-Phe的替换,由此引起酶的活性缺乏。

PAF乙酰水解酶基因突变所致的酶缺乏能引起PAF在血液及组织液中积聚,从而延长PAF的生物学活性,PAF乙酰水解酶缺乏可能以多种途径促使脑血管病的发生。另外,PAF乙酰水解酶除降解PAF外,还水解在甘油骨架上含有短链残基的氧化磷脂,PAF,血管损伤。

析基因组DNA,用等方法测定血浆。结果证明:脑出血组突变的发生率显著高于对照组,所以血浆中血小板活化因子乙酰水解酶基因突变所致的酶缺乏可能是脑出血的独立危险因素及遗传因素[18,19]。5　展　望

脑出血存在血小板活化,且血小板活化的程度是与脑出血血肿周围脑水肿及炎症细胞浸润呈正相关的,静脉血也从一定程度上能反映血小板活化的水平。综观以上研究结果,可以将其归纳并指导临床:急性期脑出血病人应适当服用改善脑循环或活血化瘀中药;适当给予抗血小板活化的治疗以降低血小板活化,如奥扎格雷钠、阿司匹林[8],从而阻断血小板活化继起的缺血及炎症反应,这有可能是发挥疗效的途径之一,适度应用脱水剂,使用时间不能较长,剂量也不可较大,因为可能诱发的血小板活化反而会加重水肿,具体的时间及剂量仍需进一步研究明确。参考文献:

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作者简介:王冬梅,现为福建中医学院2005级中西医结合在读研究生

(邮编:350003);吴成翰,工作于福建省第二人民医院。

(收稿日期:2007-10-17)

(本文编辑王雅洁)